产量最大化，从优化的上游工艺开始 - I

本文节选自《Maximum Output Starts with Optimized Upstream Processing》，更多详细内容，请参考原文。

生物制药公司和合同制造商正在响应对上游生物工艺产能不断变化的需求动态。

从传统的重组蛋白和单克隆抗体(mAb)到先进的多特异性、抗体-药物偶联物、溶瘤性病毒以及细胞、基因和基因编辑疗法，在COVID-19大流行出现之前，世界各地的生物制品的开发和生产都出现了显著的增长。对生物仿制药的需求也在增长。与COVID-19疫苗生产相关的要求，对上游生产能力造成了进一步的压力。

辉瑞生物技术业务副总裁Lynn Bottone表示:“随着行业继续探索内部产能和外部产能，以及关键战略伙伴关系之间的正确平衡，情况正在变化。一般来说，整个行业的关键技术都没有闲置的产能，无法立即投入使用。去年的挑战促使行业重新审视并重新考虑某些方法。”她补充道。这也包括对上游工艺的关键输入的供应。

因此，三星生物(Samsung Biologics)制造科技团队主管Youngsun Kim表示，一个强大且可持续的供应网络对于确保供应链稳定极为重要。“全球原材料采购是供应链的重要组成部分，但最近的事件突显出，在危机期间，仅依赖单一来源可能会增加风险。许多公司正在寻求使供应链多样化，以减少未来供应中断的风险。

设备供应商、合同制造商和生物制药公司正在实施新的生物工艺解决方案和制造战略，以提高效率和生产率，建立创新的伙伴关系，并在全球范围内投资于更多的“物理”能力。

生物工艺的“进化”

Gamma Biosciences首席技术官Philip Vanek表示，先进疗法的日益多样化推动了上游生产工艺的发展。他断言:“最新的技术迭代正在开发中，并将牢记可放大性、工艺强化和精益原则，以确保一个工艺生命周期的质量和可靠性。”

工艺灵活性和技术创新是加快工艺开发步伐，同时增加上游产能的关键战略，Selexis首席执行官兼KBI Biopharma总裁兼首席执行官Dirk Lange补充道。“加速工艺意味着更快地进入生产，因此可能会出现瓶颈。CDMO (合同开发和制造组织)必须提供足够的灵活性来解决瓶颈，比如采取尽可能精简的路径，分离上下游工艺，更有效地管理技术风险(即使用有助于创造灵活性的新技术)，”他解释道。

然而，开发和扩大生产操作和分析测试能力，需要重大的创新和勇气，以摆脱传统架构，Bottone说。“只有重新考量我们以前的工作方式，模式转变才会发生，而这种重新考量在产品生命周期的所有功能节点以及整个‘端到端’供应链都需要。对我们内部和外部横向整合的关注源自COVID-19疫苗的关键推动因素，也将是未来新产品推出的关键，”她指出。

然而，Univercells Technologies的CTO Tania Pereira Chilima指出，上游产能状况确实因产品类别、工艺设计和技术选择而有很大差异。她指出，在mAb领域，通常使用体积为数万升的不锈钢生物反应器进行细胞培养，但由于上游产能的显著提高，如今已被体积为数千升的一次性使用生物反应器所取代。在相同的生物反应器体积内，灌流工艺的使用使产量更大。

此外，Chilima观察到，通过在工艺开发的早期使用具有代表性的规模缩小模型的可放大技术，公司能够评估早期所需的能力，并相应地进行计划。Vanek表示，过程分析技术(PAT)的创新同样是为了提高每个生物工艺的生产力和治疗价值。

缩短开发时间是该行业关注的另一个焦点。龙沙（Lonza）研发高级总监Atul Mohindra表示:“我们的工作目标是开发新的表达技术，平行追踪没有在关键路径上的活动，并实施高通量、小规模的技术。”他补充说，这项工作大大缩短了工艺开发时间，因此对上游产能产生了积极的影响。

Kim表示，数字化转型还为快速循环工艺开发、上游产能可用性和质量提供了良好的机会。例如，三星生物正在利用自动化、在微型生物反应器中的超小规模建模、包括代谢组学在内的计算机及预测性建模、以及公司范围内数据可见性的移动应用程序，将客户的技术转移过程减少到三个半月，同时保持高水平的质量。

病毒载体是一个特例

直接用于治疗和疫苗以及生产基因和基因修饰细胞疗法的病毒载体是产能短缺的一个特殊案例。

Chilima说，传统上，病毒载体生产使用塑料培养瓶，如滚瓶和T型瓶，以及需要规模扩展而不是规模放大的“劳动力”密集型工艺，这导致了严重的限制。她说:“这些挑战可以通过使用可放大的技术来克服，如搅拌罐生物反应器，或者固定床生物反应器。”

病毒载体生产的上游能力也受到下游工艺能力限制的影响。Vibalogics首席科学官Kai Lipinski表示，这个问题目前导致许多CDMO拒绝项目，或为新客户设置较长的等待时间，以确保他们能够履行现有的合同，即使他们可能没有充分利用上游所能获得的产能。

Lipinski表示，积极的一面是，使用自动化系统进行高产克隆筛选的平行实验，以及培养基优化和标准试剂盒的可用性，对产能产生了“压倒性”的积极影响。无需开发或开发工作最小化的平台工艺的实现(例如，单个细胞系用于许多产品，同时使用平台生产培养基和优化的载体平台设计)也可以节省时间和成本。类似地，在开发过程中精确的规模缩小模型和质量源于设计（QbD）方法的使用，可将风险最小化，并在转移到大规模生产时，提供更高的可预测性。

Lipinski断言，目前限制变革步伐的一个因素是人才的可获得性。他说:“整个行业需要更多的专业知识，以帮助企业确定进一步优化工艺开发的新方法，更好地利用现有的上游产能。”

COVID-19的影响

龙沙商业化哺乳动物细胞开发部主任Jeetendra Vaghjiani说，COVID-19大流行在生物技术领域引起了人们更大的兴趣和意识，这似乎将导致更多的投资和更大程度地利用现有的生物制品生产能力。不过，他指出，总体而言，包括疫苗在内的COVID-19相关项目正在耗尽可能用于其它治疗性产品的产能，这增加了对上游产能的需求。

Cobra Biologics技术总监Tony Hitchcock不同意这种看法。“COVID-19疫苗和疗法的生产在很大程度上是与传统生物制品断开的，第一批获得紧急使用授权的候选疫苗基于腺病毒载体技术(阿斯利康/牛津和强生)或信使核糖核酸(mRNA) (Pfizer-BioNTech和Moderna),而仍在开发中的候选疫苗基于DNA (Scancell)、蛋白质(Novavax)，或者使用更多的经典技术(Valneva)。这种生产是在主流生物制药之外进行的，而主流制药的大多数产能和能力都涉及到单抗的生产，”他解释说。

Lange表示，虽然COVID-19造成了部分行业上游产能的暂时短缺，但这一激增已被对整个生命科学更强的关注所抵消，更多资金被推入生物技术，用于其它疫苗和疗法。他表示:“中期来看，大规模的资本投资将缓解紧张的状态，并支持该行业的增长。”

Kim说，所有规模的生物制药公司都在寻求更多的合同制造能力，以释放内部产能，加快工艺开发和大规模生产，并建立合作伙伴关系，以确保其药品供应链中的第二来源。他说:“在供应连续性方面，特别是在COVID-19这样的不确定时期，稳定的第二来源发挥着至关重要的作用。”

例如，Regeneron一直在与FDA和美国政府合作，迅速扩大REGEN-COV抗体鸡尾酒疗法的生产规模。该公司利用了几十年来开发的生产和制造平台，获得了BARDA的资金支持，并加速了其爱尔兰工厂的许可。

Regeneron负责企业沟通的高级经理Hannah Kwagh表示:“这种方法使我们能够调整大部分内部生产活动，以最大限度地提高生产REGEN-COV的产能，同时仍然确保患者获得他们所需的其它FDA批准的Regeneron药物。”所有的商业化产品都可以在爱尔兰生产，使REGEN-COV在美国的生产最大化。

“目前，根据我们与美国政府的协议，我们预计到2021年6月30日将交付大约75万剂药物，其中绝大多数将在第二季度交付。我们正在评估低剂量(1.2克) REGEN-COV，这种低治疗剂量应能获得紧急使用授权或得到FDA的批准，我们的目标是在6月30日前提供125万剂，这是根据协议，美国政府授权采购的最大数量,”Kwagh说。

为了支持其COVID-19疫苗 (BNT162b2)，辉瑞必须扩大其产能，并为上游工艺建设新的产能，这在一定程度上是通过各种伙伴关系实现的。“在许多例子中，行业合作是显而易见的，各公司相互支持，以更快地为患者提供疫苗或治疗方法。该行业非常勇敢，不仅在不知道平台/产品是否会成功的情况下扩大或建设产能，而且为了共同利益，将未利用或未充分利用的产能扩展给竞争对手。”

然而，COVID-19大流行带来了供应链挑战。Vanek说:“供应商已迅速将重点转向生产支持COVID-19疫苗和治疗的物料，因此，一些治疗药物的开发商不得不放缓或改变对设备、试剂和耗材的需求。”

龙沙全球供应链规划和项目管理主管Christian Morello表示，在过去五年里，用于生物制品生产所需的物料显著增加，而且主要是一次性使用过设备，加速COVID-19疫苗的开发和生产所导致的需求增加速度，远远超过供应商所能够增加产能。

“上游工艺行业，特别是一次性使用领域，在COVID-19之前就已经经历了巨大的需求和增长。随着新型COVID-19疫苗和治疗药物的快速开发，硬件和耗材的产能增加项目正以创纪录的速度上线。话虽如此，随着行业解决原材料和零部件供应短缺问题，供应链中仍存在挑战，影响了许多相关领域的总体交货时间。”Cytiva生物工艺、一次性使用和企业解决方案业务总经理Jon Van Pelt表示赞同。他预计，尽管有新产能即将投产，未来几个季度内，某些领域的供应仍将继续受限。

Morello指出:“这些物料的供应链受到限制，需要进行日常管理和频繁调整生产计划，同时还需要加速双重采购的验证，以减少此类风险。”

Chilima补充说，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)疫情凸显了对病毒疫苗生产的高产量、可放大技术的需求。“这次疫情表明，在大流行期间需要大量剂量时，使用手动技术不是一种合适的策略。许多使用贴壁细胞的公司都在考虑可维持相似的细胞微环境、而更具可放大性的技术”她指出。

从积极的方面来看，Hitchcock指出，COVID-19大流行不仅刺激了私有企业的新投资以及政府为建立当地疫苗生产能力而进行的战略性投资，而且还加速了这些技术平台的开发及其在肿瘤适应症以外的更广泛应用。

原文：C.Challener, "Maximum Output Starts with Optimized Upstream Processing," BioPharm International 34 (4) 2021.